Zastosowanie PAT na skalę przemysłową z użyciem MicroNIR do monitorowania mieszania składu stałej dawki

Zastosowanie PAT na skalę przemysłową z użyciem MicroNIR do monitorowania mieszania składu stałej dawki

Brad Swarbrick, Peng Zou, Emiliano Genorini

Wiele lat temu przemysł farmaceutyczny zaadoptował spektroskopię bliskiej podczerwieni (NIR) do różnych zastosowań, szczególnie identyfikacji surowców i kwalifikacji. Kiedy amerykańska agencja FDA wydała ramowy dokument o PAT w 2004 r., wiele większych przedsiębiorstw innowacyjnych poświęciło dużo czasu i wysiłku na rozwój technologii NIR użytej do monitorowania i kontroli w czasie rzeczywistym zastosowań przy produkcji stałej dawki (solid dose).

Jednym z kluczowych procesów było suszenie cieczowe FBD (Fluid Bed Drying) ze względu na statyczną naturę tego procesu i jego krytyczne znaczenie dla kolejnych operacji w łańcuchu produkcyjnym. Wiele z tych firm używało dynamicznych mieszadeł do operacji mieszania. Niestety, na początku lat 2000 nie było jeszcze solidnych i niezawodnych spektrometrów NIR do monitorowania jednorodności mieszanin.

Wstęp

Od początku lat 2000 aż do chwili obecnej pojawiła się pewna liczba urządzeń w celu pomiaru i ustalenia punktów końcowych procesu mieszania w czasie rzeczywistym, głównie w celu uniknięcia ręcznego pobierania proszku i zaburzania jego struktury jako mieszaniny. Ostatnio firma VIAVI Solutions opracowała spektrometr MicroNIR PAT-W, który jest małym, dopasowanym do takich potrzeb analizatorem, umożliwiającym łatwą integrację z dynamicznym mieszadłem obrotowym w celu monitorowania i kontroli tego procesu. Wykorzystując najnowocześniejsze wyłączniki grawitacyjne i łączność Wi-Fi, MicroNIR PAT i jego oprogramowanie w czasie rzeczywistym mogą dostarczyć jego użytkownikowi narzędzie do tworzenia modeli, procedur produkcyjnych i ich implementacji do wielu zastosowań w przemyśle farmaceutycznym.

Główną motywacją zastosowania NIR do monitorowania procesu mieszania jest pozycja Agencji FDA w jej przewodniku “2011 Process Validation “, która stwierdza, że oczekuje się, iż wszystkie nowe wnioski do Agencji będą oparte o filozofię Jakości przez Projekt (QbD) i, w szczególności, każda wyprodukowana partia powinna być partią walidacji, tj. wprowadza się koncepcję ciągłej weryfikacji. Niniejsza nota aplikacyjna pokazuje, jak MicroNIR PAT może być łatwo zaimplementowany na mieszadle obrotowym w skali przemysłowej i użyty do niezawodnego wykrycia punktów końcowych procesu nie korzystając z kalibracji.

Zasada działania spektrometru NIR

Aby być w stanie udźwignąć warunki nałożone na przyrząd zintegrowany z mieszadłem, spektrometr powinien być trwały i niezawodny, a jakość zbieranych danych nie powinna zależeć od ruchu. MicroNIR PAT (jak wszystkie spektrometry MicroNIR) wykorzystuje filtr LVF jako urządzenie dyspersyjne, pokrywając zakres długości fali od 950 nm do 1650 nm. Filtr LVF nie zawiera części ruchomych i jest zamknięty w solidnej obudowie odpowiedniej dla produkcji farmaceutycznej. Tabela 1 pokazuje niektóre główne cechy systemu MicroNIR PAT.

Tabela 1. Kluczowe cechy systemu MicroNIR PAT

Cecha	MicroNIR PAT
Zakres długości fali	950-1650 nm
Źródło światła	Zintegrowane lampy wolframowe o dużej trwałości >40000 godzin
Apertura wejściowa i odległość od próbki	Rozmiar apertury 2,5 x 3 mm, odległość próbki 0-15 mm od okna
Czas całkowania	Typowo 10 ms, całkowity czas pomiaru <0,5 s
Interfejs próbkowania	Przez szafirowe okno z nierdzewnym, adaptowalnym uchwytem
Wyzwalanie pomiaru	Wewnętrzne: 9-osiowy IMU, zewnętrzne: napięcie 24 V
Komunikacja	Bezprzewodowa 802.11g (Wi-Fi), TCP/IP Cat 5 Ethernet; z wewnętrznym PC dla nieprzerwanego zapisu danych
Zasilanie	Akumulator Li-Ion z czasem pracy >8 godzin, zewnętrzne 110-230V AC przy pracy stacjonarnej
Materiał obudowy	Stal nierdzewna 316 ai aluminium; odporna na pył i wodę – klasa IP65 i IP67
Rozmiary	160 x 136 x 136 mm
Waga	Poniżej 1,4 kg
Oprogramowanie	MicroNIR PAT, Unscrambler Lite, MicroNIR Process, obejmuje 21 CFR part 11
Walidacja	Procedury walidacji wg US 1119 zintegrowane z oprogramowaniem

Rys. 1. Spektrometr MicroNIR i jego połączenie z mieszadłem obrotowym

Aby rzetelnie monitorować proces mieszania, krytyczne jest zsynchronizowanie pozycji mieszadła i zadziałania wyłącznika grawitacyjnego w spektrometrze. MicroNIR PAT i program Process pozwalają na doskonałą synchronizację parametrów i czasu opóźnienia spektrometru z pionową pozycją mieszadła. Pozwala to zbierać reprezentatywne dane gotowe do analizy metodami chemometrycznymi lub ruchomego bloku.

Opis składu i pobieranie danych

Dane do tego studium zostały zebrane z przemysłowego mieszadła w farmaceutycznym centrum badawczo-rozwojowym z komercyjnym składem mieszaniny, składającym się z jednego czynnika aktywnego (API) i pięciu substancji pomocniczych. Druga pochodna przetransformowała widma surowców na postać pokazaną na rys. 2. Z tych danych wyróżnia się pasmo absorpcyjne 1070 nm, odnoszące się do API. Drugie pasmo o środku w okolicach 1137 nm zostało znalezione przy użyciu analizy PCA i jest ono bardziej specyficzne w macierzy w porównaniu z pasmem 1070 nm. Pasmo 1137 nm będzie służyć jako punkt odniesienia dla swoistości i selektywności API w formule składu.

Rys. 2. Widma surowców składu mieszaniny przetworzone metodą drugiej pochodnej

Dla celów tej analizy cztery mieszaniny o różnym stężeniu procentowym API (1, 3, 5 i 10 % w/w mieszaniny) były wymieszane i monitorowane. Widma były wstępnie przetworzone w programie Unscrambler X przy użyciu 5-punktowej pochodnej metodą Savitzky’ego-Golaya, a następnie metodą SNV. Taka kombinacja metod była użyta głównie po to, by usunąć efekty addytywne nierównomiernego kontaktu próbki z oknem pomiarowym instrumentu (pochodne), a następnie skorygować drobne efekty rozproszenia (SNV).

Analiza danych

Analiza Głównych Składowych dla wszystkich składów

Pierwszą analizą wykonaną na całym zbiorze danych była Analiza Głównych Składowych (PCA) dla wstępnie przetworzonych widm w części widma od 976 do 1614 nm. Wykres wyników PCA dla tych danych jest pokazany na rys. 3 i ujawnia, że skład 1% ma wyraźnie inny mechanizm mieszania w porównaniu do pozostałych składów. Procesy mieszania ciał stałych są jednymi z najmniej zrozumianych zjawisk we współczesnej fizyce. Intencją użycia techniki NIR jest lepszy wgląd w mieszanie aktywnych składników i substancji pomocniczych, który to proces w przypadku mieszaniny 1% wyraźnie różni się od mieszania składników z wyższą zawartością składnika aktywnego. Taki typ zachowania może być wyłącznie odniesiony do niskiej zawartości API w składzie mieszaniny oraz sposobu, w jaki “wypełnia ona przestrzeń” w macierzy dla 1% składu w porównaniu z innymi składami mieszaniny.

Rys. 3. Wyniki PCA dla wszystkich profili składu mieszaniny

Wykres wyników PCA pokazuje również, że dla 3-10% składów proces mieszania jest głównie opisany przez Składnik Główny 2 (PC2). Wykres obciążenia dla PC2 jest pokazany na rys. 4. Można na nim zauważyć, że obszar 1100-1200 nm ma wysoką wagę. To właśnie tam API pokazało swą specyfikę na wykresie surowca (rys. 2). Wykonano drugą analizę PCA w tym obszarze (dane nie są pokazane) i dała ona podobne wyniki do analizy PCA pokazanych na rys. 3. Obszar ten stanowił ognisko późniejszych studiów nad jednorodnością mieszaniny.

Rys. 4. Wykres obciążenia PCA dla PC2

Studia nad punktem końcowym procesu mieszania

Skład 1%

W oparciu o wyniki uzyskane z analizy PCA, do pokazania sposobu wyznaczenia punktu zakończenia procesu mieszania w oparciu o widma NIR wybrano mieszaniny o składzie 1% i 10%.

Wyniki PC1 dla składu 1% w funkcji obrotów w obszarze 1100-1200 nm są pokazane na rys. 5 razem z wykresem wyników PC1 w funkcji PC2 dla celów porównawczych. Wykres wyników w funkcji czasu (górny wykres na rys. 5) pokazuje typową krzywą jednorodności mieszaniny, która staje się płaska między 250 a 350 obrotem mieszadła. Można to również dostrzec na wykresie wyników PC1-PC2 (dolny wykres na rys. 5), gdzie obszar 250-350 obrotów jest blisko punktu początku współrzędnych. Początek wykresu wyników wskazuje punkt minimalnej zmienności, która jest krytycznym atrybutem jednorodnej mieszaniny proszków.

Rys. 5. Wykres wyników PC1 porównany z wykresem PC2 w funkcji PC1 dla składu mieszanki 1%

Inną powszechnie używaną metodą do określenia punktu końcowego operacji mieszania jest metoda ruchomego bloku. W czasie rzeczywistym można obliczyć dwie następujące statystyki:

• Odchylenie standardowe ruchomego bloku (MBSD), będące zgrubnym oszacowaniem zmienności mieszanki

• średnia ruchomego bloku (MBM), będące zgrubnym oszacowaniem równomierności widmowej.

Obie statystyki, użyte wspólnie, mogą pomóc odnaleźć punkt odpowiadający końcowi operacji mieszania, kiedy występuje specyficzność i selektywność przyrządu NIR dla API. Statystyki dla składu mieszaniny 1% dla całego obszaru widma i dla obszaru między 1100 nm i 1200 nm są pokazane na rys. 6.

Rys. 6. Statystyki ruchomego bloku dla składu mieszaniny 1%. MBM oznaczono czerwoną linią, a MBSD niebieską linią.

Wykres MBSD dla całego obszaru widma (górna część rys. 6) pokazuje, że mieszanie jest zasadniczo zakończone po 80 obrotach. Jednak MBM wciąż maleje dla dowolnej liczby obrotów. Jest to typowe zachowanie wielu systemów z powodu zjawiska makromieszania – MBSD w wielu przypadkach pokaże, że cała macierz staje się dość gwałtownie jednorodna, ale niekoniecznie oznacza to, że API jest wymieszana jednorodnie.

Statystyka dla obszaru 1100-1200 nm (dolny wykres na rys. 6) pokazuje, że MBSD i MBM jednocześnie mają płaski przebieg w okolicach 250-350 obrotu, co odpowiada podobnej obserwacji poczynionej na wykresie wyników PCI z rys. 5.

Skład 10%

Podobna analiza dla składu 10% jest opisana następująco. Rysunek 7 pokazuje wykresy wyników PC1 i PC1 w funkcji PC2 dla danych z procesu mieszania. Chociaż nieco trudniejsze do dostrzeżenia dla składu 10%, dane wskazują, że mieszanka jest jednorodna po 250-350 obrotach. Zostało to potwierdzone statystykami ruchomego bloku przedstawionymi na rys. 8. Górny wykres na rys. 8 pokazuje statystyki ruchomego bloku dla całego obszaru widma, podczas gdy dolny wykres statystyki MBM i MBSD dla obszaru 1100-1200 nm.

Jak w przypadku składu mieszaniny 1%, wykresy MBSD dla składu 10% są bardzo szybko zbieżne do minimum (ok. 70 obrotów), ale wykres MBM w obszarze 1100-1200 nm stabilizuje się po ok. 250-300 obrotach. (jak zaobserwowano dla składu 1%).

Użycie wspólnego kryterium do wykrycia punktu końcowego może być konieczne dla niektórych systemów. Użycie wyłącznie MSBD może nie być wystarczające dla tego celu. Metody opisane na tym zbiorze danych działają dobrze w wielu sytuacjach. Podobne wyniki uzyskano dla składu mieszaniny 3% i 5%.

Rys. 7. Wykres wyników PC1 i PC1 w funkcji PC2 dla składu mieszaniny 10%

Rys. 8. Statystyki ruchomego bloku dla składu mieszaniny 10% (linia czerwona – MBM, linia niebieska – MBSD).

Weryfikacja

Aby zweryfikować, czy obszar 1100-1200 nm był specyficzny dla API, widma zebrane w wyznaczonych dla końca procesu punktach zostały użyte do stworzenia półilościowego modelu regresji metodą cząstkowych najmniejszych kwadratów (PLSR). Model służył do sprawdzenia, czy współczynniki regresji zgadzają się ze specyfiką i selektywnością widma NIR na zmiany koncentracji API. Te dane są pokazane na rys. 9.

Wykres Wyjaśnionej Wariancji (po lewej na dole) pokazuje, że tylko dwa czynniki PLSR są konieczne do zamodelowania API. Jest to dobry znak, że modelowanie nastąpiło na podstawie prezentowanych danych. Wykres wyników (u góry po lewej) pokazuje cztery grupy w oparciu o koncentrację API. To pokazuje, że model jest specyficzny dla API. Wykres współczynników regresji (po prawej u góry) pokazuje krzywą podobną do pierwszej pochodnej w obszarze, gdzie API jest specyficzne. Ponieważ pierwsza pochodna była użyta w zbiorze danych, współczynniki regresji dla modelu mogą być uważane jako specyficzne dla składnika aktywnego. Wykres wartości przewidywanych w funkcji wartości odniesienia (prawy dolny wykres) jest zawsze ostatnim wykresem, na jaki patrzymy (po ocenie i interpretacji innych wykresów). Pokazuje on, że model jest selektywny dla składnika aktywnego. Z danymi odniesienia (referencyjnymi) można stworzyć model ilościowy używając wskazówek z ICH (Q2) R1; pokazano tu kryteria dla specyficzności i selektywności.

Rys. 9. Półilościowy model PLSR dla API w obszarze 1100-1200 nm.

Wnioski

Niniejsze studium zostało przeprowadzone na sprzęcie do produkcji przemysłowej, czyli sprzęcie wykorzystywanym codziennie do wytworzenia końcowego wyrobu. Zespolenie spektrometru MicroNIR PAT z mieszadłem nie zaburzyło charakterystyk przepływowych mieszadła. Dzięki temu nie jest konieczna rewalidacja procesu po zainstalowaniu kołnierza do montażu spektrometru.

Zbieranie danych w trakcie procesu produkcyjnego dostarcza rzeczywistego wglądu w sposób mieszania proszków. Spektrometr może być instalowany i używany do zbierania danych za każdym razem, gdy powstaje nowa partia wyrobu. Po krótkim czasie powstaje baza danych sortowanych w zależności od dnia produkcji, partii, operatora maszyny, co pozwala na stworzenie wiarygodnych modeli przy użyciu metod opisanych w tej nocie aplikacyjnej.

Dwie nieilościowe metody – PCA i ruchomego bloku – były równolegle użyte do ustalenia punktów końcowych procesu mieszania składu z różną zawartością API. Metody wykorzystują różne podejścia, ale były w stanie dać podobne rezultaty, weryfikując w ten sposób wiarygodność i solidność wykonanych pomiarów. Jedna z metod może być użyta w systemie kontroli procesu mieszania, co pozwala zatrzymać ten proces w odpowiedniej chwili. Prowadzi to do mniejszego prawdopodobieństwa błędnego procesu w łańcuchu operacji produkcyjnych wyrobu i, co bardziej istotne, w sposób ciągły weryfikuje proces mieszania.

Wykorzystując dane o partiach surowców z danymi z procesu mieszania również można lepiej zrozumieć wpływ poszczególnych surowców na ten proces i jest to rzeczywista analiza PAT związana z badaniami jednorodności mieszania, mówiącymi o wpływie zmienności poszczególnych partii surowców na proces. Spektrometr MicroNIR jest przenośnym i wszechstronnym urządzeniem. Może być on częścią systemu PAT w dowolnej organizacji chcącej implementować proces w sposób QbD. Zasilany bateryjnie, z łącznością bezprzewodową i wewnętrznymi czujnikami do uruchomienia skanu, był zaprojektowany z myślą o procesie mieszania. Możliwość zasilania z zewnętrznego źródła i łączność Ethernet rozszerza zakres użycia MicroNIR PAT na inne procesy, takie jak pomiar poziomu wilgotności podczas suszenia i granulacji czy koncentracja API w tabletkach. MicroNIR PAT nie wymaga kabli światłowodowych i nie ma części ruchomych, co jest głównym powodem jego wysokiej niezawodności i dobrych parametrów. Rozmiar, niezawodność i wysokiej jakości wyniki są czynnikami, które pozwalają na wykorzystanie tego spektrometru w przemyśle farmaceutycznym.