Jak powstaje kawa … połączenie kompaktowego analizatora Technologii Analizy Procesu (PAT), analityki i zastosowań w środowisku Jakość Przez Projekt (QbD)

Połączenie kompaktowego analizatora Technologii Analizy Procesu (PAT), analityki i zastosowań w środowisku Jakość Przez Projekt (QbD)

Postęp technologiczny w zakresie instrumentów analitycznych i systemów obliczeniowych pozwolił wielu branżom na lepszą kontrolę i monitorowanie krytycznych z punktu widzenia ich biznesu procesów. Zapoczątkowało to aktywne, a nie bierne podejście do zapewnienia jakości wyrobu w czasie rzeczywistym w procesie jego produkcji i w chwili opuszczania fabryki. Aż do chwili pojawienia się koncepcji QbD, a następnie PAT, branża farmaceutyczna i branże pokrewne nie były w pełni wyposażone w odpowiednie procedury i wspomagającą je architekturę, by odnieść korzyści z najnowocześniejszych systemów kontroli i zapewnienia jakości.

QbD nie jest pojedynczym podejściem do tworzenia i utrzymania całego cyklu produkcyjnego wyrobu, ale wykorzystaniem wielu analiz i narzędzi analitycznych oraz nowoczesnego potraktowania tematu jakości przez ekspertów z tej dziedziny. Od wielu lat spektroskopia w bliskiej podczerwieni (NIR) była narzędziem z wyboru dla PAT, służącym do monitorowania procesów dzięki swej zdolności adaptacji i precyzji analitycznej. Istnieje dużo zastosowań w wielu dziedzinach, w których wykorzystano NIR do monitorowania procesów. W literaturze można znaleźć wiele publikacji na ten temat, do których może dotrzeć zainteresowany Czytelnik.
Spektrometr MicroNIR firmy VIAVI (wcześniej JDSU) zrewolucjonizował miniaturyzację instrumentów do analizy i umożliwił instalację takich urządzeń w środowisku procesów, gdzie nie można było użyć większych i bardziej zawodnych przyrządów skonstruowanych wcześniej. W momencie publikacji oryginalnego, ramowego dokumentu opisującego PAT, spektrometry NIR były ciężkie, technologia bezprzewodowa była w okresie niemowlęcym i brak było skomputeryzowanych systemów zarządzania jakością, zdolnych do przetwarzania dużej ilości danych wytwarzanych przez instrumenty oparte o PAT. Były to przeszkody dla skutecznej implementacji PAT. W dzisiejszym środowisku te przeszkody nie są już problemem, a ponadto dostępnych jest wiele dokumentów wyjaśniających, jak w pragmatyczny sposób zaimplementować koncepcję PAT i QbD.

Jeśli tak, to dlaczego istnieje wciąż duży opór przed zmianami? Byś może jest wciąż przekonanie, że implementacja PAT wyłącznie dla pojedynczych operacji nie może być usprawiedliwiona i że aby zyskać jak najwięcej z zastosowania QbD, należy od razu zmienić cały proces. Jest to z gruntu nierealistyczne podejście, ponieważ projekt może stać się bardzo duży i bardzo szybki. Korzystając z filozofii analizy DoE (Projektowanie Eksperymentu), najwięcej można zobaczyć, jeśli duży problem rozbijemy na mniejsze podproblemy. W takim przypadku uzyskujemy lepszy wgląd w zachowanie się procesu oraz lepsze zrozumienie jego relacji z preparatem i jego składem. Informacja zawarta w danych wytworzonych w procesie PAT tworzy swoistą chemiczną sondę w systemie, co pozwala ekspertom z danej dziedziny uzasadnić na poziomie fizycznym, chemicznym lub biologicznym dowolne wnioski wyprowadzone z tych danych. W środowisku QbD jest to absolutnie krytyczne, gdyż jego celem jest umożliwienie wytwórcy pokazania rozszerzonej wiedzy o procesie i jego zrozumienia organom regulacyjnym.

Aby zamienić tę wiedzę na działający w czasie rzeczywistym system zapewnienia jakości, wymagane są modele kontroli. Była to głównie domena analizy wielowymiarowej (MVA), czasami znanej pod nazwą chemometrii, jeśli używano jej do przetwarzania danych chemicznych. Widma NIR są z natury wielowymiarowe. Gdy próbki zmieniają się podczas przetwarzania, pojawiają się specyficzne pasma absorpcyjne odnoszące się do zjawisk chemicznych. Przy operacjach odnoszących się do mieszania wyrobów te zmiany w widmie są związane z jednorodnością lub konsystencją mieszaniny. Spektrometr NIR może być dołączony do dowolnej konfiguracji (statycznej lub dynamicznej) mieszadła. Podczas skanowania nowej próbki zapewnia to obraz stanu jednorodności wyrobu w mieszadle bez konieczności pobierania fizycznej próbki (i przez to uniknięcia wprowadzenia dodatkowych błędów próbkowania). Użycie bezprzewodowych protokołów pozwala na ocenę w czasie rzeczywistym jednorodności mieszaniny, co pozwala zatrzymać proces mieszania w chwili, gdy wyrób osiągnie pożądany stan. Po zastosowaniu metody NIR do takiego procesu w środowisku produkcji ciągłej (CM), otrzymane rezultaty są użyte do określenia, czy mierzone próbki przechodzą do dalszego przetwarzania w toku produkcji, czy też są usunięte z procesu produkcji.

Celem niniejszego artykułu jest dostarczenie praktycznego przykładu, jak naukowiec lub inżynier może podjeść do tworzenia strategii monitorowania lub kontroli mieszania proszków, czyli powszechnie używanego w przemyśle procesu. Procesy mieszania ciał stałych są jednymi z najmniej zrozumiałych procesów przemysłowych. Małe i przenośne analizatory NIR pozwoliły na lepszy wgląd w mechanizmy mieszania proszków. Połączenie z podejściem DoE i MVA pozwala systemom QbD na ciągłą weryfikację tego, czy każda partia jest produkowana spójnie w oparciu o najlepsze narzędzia zarządzania wiedzą pod kontrolą Farmaceutycznego Systemu Zarządzania Jakością (PQMS).

Eksperymentalny sprzęt i system

Niezależnie od branży, operacje mieszania proszków mają ten sam cel: zapewnienie, że składniki są równomiernie wymieszane, by zagwarantować końcową jakość wyrobu. Główną różnicą między zastosowaniami w przemyśle jest podejmowane ryzyko w odniesieniu do końcowego stanu jednorodności mieszaniny. Jeśli na przykład porównamy mieszanie proszku do prania z mieszaniem składników leku o wysokim indeksie terapeutycznym (TI), to mała zmiana w konsystencji proszku do prania jest bez znaczenia dla użytkownika w porównaniu z przedawkowaniem lub przyjęciem za małej dawki leku. We wszystkich przypadkach powinno się wykorzystać koncepcję szacowania ryzyka, by ocenić bezpieczeństwo użytkownika oraz ryzyko biznesowe. Ryzyko powinno być jednak użyte pragmatycznie: nie powinno zabierać tak wiele czasu, aby przyćmić główny cel implementacji technicznej.

System wybrany do niniejszej analizy to mieszanina kawy, cukru i śmietanki, zmieszanych w proporcjach zdefiniowanych przy użyciu projektowania eksperymentu znanego pod nazwą projektowania mieszaniny. System wybrano w oparciu o następujące kryteria:

• kupowane na rynku granulki kawy są z natury zwykle spójne i posiadają duży rozmiar cząsteczek w porównaniu z cukrem i śmietanką. Ponadto granulki kawy są bardzo kruche i łatwo pękają pod naciskiem mechanicznym, takim jak ścieranie występujące w procesie mieszania. Powinno to być zaobserwowane w widmie NIR jako zmiana (czynnik) fizyczna.

• Skład akceptowalnej mieszaniny kawy nie zawiera 100% jednego składnika. W takim przypadku wybrano granulat docelowy i składniki mieszaniny zmieniały się w mały, lecz przemyślany sposób, aby wywołać odpowiedź podczas analizy za pomocą DoE lub MVA.

• Wszystkie składniki są łatwo dostępne i reprezentują materiały wykorzystywane w wielu zastosowaniach przemysłowych. W przypadku tego systemu ryzyko jest takie, że końcowy produkt nie spełnia wymagań smakowych osoby pijącej kawę. Jest to bardzo subiektywne, zatem w przypadku, gdy wyrób będzie nieakceptowany, ryzyko biznesowe będzie znacznie większe niż ryzyko konsumenta. Zadaniem firmy jest pozycjonowanie właściwego produktu na właściwym rynku.

Chociaż ryzyko zostało zmniejszone za pomocą pragmatycznych środków, należy wybrać technologię zapewniającą jednorodność mieszaniny. Dla tego systemu wybrano spektrometr MicroNIR firmy Viavi. Jest to spektrometryczny system półprzewodnikowy wykorzystujący liniowy filtr zmienny (LVF) do pobierania próbek w zakresie fal od 950 nm do 1650 nm. System MicroNIR PAT jest wyposażony wewnętrznie w łącze Wi-Fi przesyłające dane widmowe co zdefiniowany czas do głównego oprogramowania kontrolnego. System MicroNIR PAT był połączony z 5 kg mieszadłem stożkowym obracającym sie w tempie 25 obrotów na minutę. Wykorzystywany jest wewnętrzny akcelerometr do pobierania widm w optymalnych punktach podczas obrotu mieszadła. Widma są zapisywane, aby stworzyć modele jednorodności (równomierności) mieszadła lub porównać nowe mieszadło ze starym (już istniejącym).

Aby utworzyć testowe granulaty mieszanki, użyto pakietu oprogramowania DesignExpert (wersja 9.04, Statease Inc., USA). System testowy był oparty o następujące ograniczenia składników (w % całkowitego składu preparatu)

18,8 ≤ kawa ≤ 25,0

12,5 ≤ cukier ≤ 18,8

56,3 ≤ śmietanka ≤ 62,5

Zadaniem naukowca odpowiedzialnego za skład jest zdefiniowanie granulatu docelowego, w tym przypadku

kawa = 23%

cukier = 17%

śmietanka = 60%

Następnie definiuje się odpowiednią zmianę składu docelowego, aby określić, czy nie istnieje bardziej optymalny skład w funkcji odpowiedzi zmysłów lub czy istnieje punkt, w którym mieszanie składników jest fizycznie optymalne. Składniki mieszaniny są standaryzowane w ten sposób, że nie ma 100% jednego składnika w mieszaninie – nie ma przecież sensu mieszanina składająca się w 100% z cukru. Z tego właśnie względu nałożono ograniczenia na skład mieszaniny.

Utworzono 7 eksperymentalnych mieszanin przy użyciu metody Simplex-Centroid. Tabela 1 przedstawia szczegóły mieszanin otrzymanych w eksperymencie.

Tab. 1. Składniki mieszaniny granulatu kawy do badania mieszaniny NIR

Mieszanina	Kawa [%]	Cukier [%]	Śmietanka [%]
Projekt 1	19	19	62
Projekt 2	25	13	62
Projekt 3	25	19	56
Projekt 4	22	16	62
Projekt 5	22	19	59
Projekt 6	25	16	59
Docelowy	23	17	60

Skład każdej mieszaniny został odważony i umieszczony w mieszadle w standardowej kolejności: kawa, cukier i śmietanka. Zebrano widmo tła szumów fotometrycznych (dark current) oraz widmo wzorca światła białego za pomocą wzorca Spectralon, zanim zamontowano MicroNIR PAT w mieszadle przy użyciu odpowiednich kształtek. Rysunek 1 pokazuje mieszadło z zamontowanym spektrometrem MicroNIR PAT do celów tego eksperymentu.

Rys. 1. System MicroNIR PAT zamontowany do mieszadła

Po załadowaniu mieszaniny MicroNIR PAT rozpoczął pobieranie widm, gdy mieszadło zostało uruchomione. Proces trwał 300 obrotów, zanim mieszadło się zatrzymało. Zapisane dane z widmami zostały przesłane do Unscrambler X (wersja 10.3, CAMO Software, Norwegia) w celu wizualizacji, wstępnego przetwarzania i analizy danych.

Wyniki i interpretacja

Według zalecenia jakości ICH Q2(R1) o tworzeniu metody analitycznej, opracowywana metoda analityczna musi być oceniona pod kątem szczegółowości i selektywności. Szczegółowość odnosi się do oceny zdolności metody do izolowania wybranego składnika w obecności innych składników lub czynników zakłócających. Selektywność jest zdolnością metody do wykrywania zmian koncentracji w składnikach mieszaniny. Oba kryteria muszą być ustalone, aby stworzyć metodę do użycia w branży farmaceutycznej lub pokrewnej.

Najprostszym sposobem ustalenia szczegółowości i selektywności w spektroskopii NIR jest skanowanie składników surowców i porównanie danych przy użyciu odpowiednie metody wstępnego przetwarzania danych (pre-processing). Typowo osiąga się to przez różniczkowanie (pochodną) funkcji. Rysunek 2 porównuje składniki mieszaniny przy użyciu transformaty drugiej pochodnej (Savitzky-Golay, 5-punktowe wygładzanie, wielomian drugiego rzędu)

Rys. 2. Drugie pochodne widm surowców dla mieszaniny kawy

Występują trzy odrębne obszary widma do monitorowania jednorodności cukru na długości fal 980 nm, 1365 nm i 1600 nm (odpowiadające absorpcji węglowodanów) i jeden obszar na 1210 nm dla śmietanki odpowiadający absorpcji CH_x. W tym przypadku kawa nie ma wyróżnionego obszaru widma i należy założyć, że cała mieszanina jest jednorodna, jeśli cukier i śmietanka są zmieszane jednorodnie.

Każdy granulat wymieniony w tab. 1 był przygotowany i wymieszany. Rysunek 3 pokazuje wstępnie przetworzone widma pobrane w czasie badania docelowej mieszaniny granulatu. Rysunek pokazuje, że cztery odizolowane obszary dla różnych długości fali na rys. 2 pokazują zmiany oczekiwane w procesie mieszania. Największe zmiany występują w obszarze o długości 1100-1500 nm. Obszar ten był używany do wykonania analizy ruchomego bloku podczas badania jednorodności mieszaniny.

Rys. 3. Zmiany widma obserwowane przy analizie docelowej mieszaniny kawy przy użyciu spektroskopii NIR

Rysunek 4 pokazuje wyniki zastosowania odchylenia standardowego ruchomego bloku (MBSD) i wartości średniej ruchomego bloku (MBM) do danych przy użyciu bloku o wielkości 5 (rozmiar kroku równy 1) w obszarze 1100-1500 nm dla docelowej mieszaniny kawy.

Rys. 4. Wykresy odchylenia standardowego i wartości średniej ruchomego bloku dla docelowej mieszaniny kawy

Wykres MSBD jest wskaźnikiem zmienności widmowej w zbiorze danych. Wartość minimalna bliska zeru jest idealna, gdyż reprezentuje stan, w którym widma wybranego bloku są do siebie wzajemnie podobne. MBM jest wtórną miarą jednorodności. Wykres ten jest używany do określenia, czy profil widmowy pozostaje taki sam wewnątrz bloku. Dwa kryteria minimalnego MBSD i stałej MBM są wskaźnikiem chemicznej i fizycznej jednorodności systemu.

Dla każdej mieszaniny granulatu, podanej w tab. 1, optymalną liczbę obrotów mieszadła określono izolując minimalne MSBD i punkt, w którym MBM jest stabilne. Stabilność na wykresie MBM musi być zdefiniowana w oparciu o rozkład średniej wielkości cząsteczek mieszanych surowców. Doświadczenie z przygotowywanym wyrobem pozwala inżynierowi procesu zdefiniować dolną i górną granicę uśrednionego widma. Kiedy mieszanina równocześnie osiągnie ten punkt i MBSD będzie minimalne, jest to dobry wskaźnik jednorodności mieszaniny. W praktyce MBM wykorzystuje się w celu zapewnienia, że mieszanina nie ucierpi z powodu zbyt dużego starcia cząsteczek, które przez to stałyby się zbyt małe. Stosunek MBSD i MBM prowadzi do wykresu % względnego odchylenia standardowego (%RSD) dla procesu mieszania. Typowo wartość %RSD poniżej 5% jest dobrym wskaźnikiem jednorodności.

Proces definiowania optymalnych obrotów mieszadła jest na początku empiryczny. Jednak uzyskawszy większą wiedzę o systemie dzięki pewnym powtarzanym eksperymentom dotyczącym optymalnego składu mieszaniny, można wprowadzić strategię kontroli. Gdy niższy limit MBSD może być użyty jako pierwsze kryterium punktu końcowego poprzedzające analizę ruchomego zbocza na krzywej MBM lub kryterium, że jeśli X punktów z Y obserwacji leży pomiędzy górną i dolną granicą MBM, wtedy operacja mieszania może być uważana za zakończoną.

Rysunek 5 pokazuje powierzchnię odpowiedzi dla badanych granulatów w oparciu o ich optymalne obroty mieszadła. Rysunek przedstawia mapę pozwalającą lepiej zrozumieć właściwości mieszania poszczególnych składników i lepiej wyizolować najlepszą mieszaninę oraz jej optymalny punkt końcowy dla monitorowania procesu.

Rys. 5. Powierzchnia odpowiedzi dla mieszaniny optymalnej dla studium mieszanin kawy

Powierzchnia odpowiedzi z rys. 5 pokazuje, że występuje niewielki obszar nieliniowego (kwadratowego) zachowania mieszaniny, który jest głównie synergiczną zależnością między kawą i cukrem dla większych poziomów zawartości śmietanki w mieszaninie. W takim przypadku wymieszanie kawy i cukru trwa dłużej.

Powyższe zachowanie jest bardziej liniowe przy wyższej zawartości kawy i cukru. Z tego powodu zawartość śmietanki może być postrzegana jako krytyczny składnik w procesie kontroli lub tworzenia granulatu.

Rysunek 6 pokazuje płaszczyznę odpowiedzi dla preferencji mieszanin zaliczonych jako średnie przez pewną liczbę osób oceniających smak na skali od 1 do 9. Dane te są używane przez marketingowców do określenia, czy większość populacji kupiłaby taki wyrób, gdyby był on na rynku. Obecnie są dwa kryteria, które muszą być wspólnie optymalizowane: preferencje i optymalizacja mieszaniny. Wytwórca może życzyć sobie, aby preferencja miała wartość większą od 7 i utrzymywać obroty mieszadła poniżej 100, by nie dopuścić do otrzymania za mocno sproszkowanego wyrobu. Rysunek 7 pokazuje wyniki wspólnej optymalizacji dla preferencji konsumenta i obrotów mieszadła.

Rys. 6. Powierzchnia odpowiedzi preferencji dla studium mieszaniny kawy

Rys. 7. Wspólna optymalizacja preferencji konsumenckiej wyrobu i optymalizacji mieszaniny

Wspólna optymalizacja pokazuje, że istnieje obszar, czasem nazywany przestrzenią projektowania, gdzie spełnione są jednocześnie oba kryteria optymalizacji. Ponieważ preferencja byłaby najważniejszym czynnikiem do optymalizacji, zadaniem osoby odpowiedzialnej za wybór składu granulatu jest wybranie mieszaniny w żółtym obszarze wykresu, aby zminimalizować koszt składników granulatu przy jednoczesnej maksymalizacji preferencji.

Metodologia wykorzystana do analizy mieszaniny kawy jest typową procedurą używaną w farmacji lub innych branżach w celu lepszego zrozumienia i kontroli mieszania substancji sypkich, prowadząc ostatecznie do wyrobu bardziej jednorodnego i o wyższej jakości.

Podsumowanie

Celem tego studium było określenie przydatności przenośnego spektrometru NIR do monitorowania jednorodności mieszaniny trzech składników użytych do wytworzenia granulatu kawy instant. Spektrometr MicroNIR PAT udowodnił, że jest trwałym i niezawodnym przyrządem dla tego zastosowania, a użycie techniki projektowanego eksperymentu i wielowymiarowej analizy dostarczyło wglądu w mechanizm wzajemnego mieszania składników.

Projekt został rozszerzony tak, aby uwzględnić miarę preferencji dla mieszanin kawy, dającą drugą powierzchnię odpowiedzi pokazującą, jaki skład granulatu byłby najbardziej akceptowalny. Wspólna optymalizacja pozwala zarówno inżynierowi procesu, jak i osobie odpowiedzialnej za skład granulatu optymalizować wyrób i proces użyty do jego wyrobu.

Jest to właśnie cel QbD w branży farmaceutycznej. Rozciągając niniejsze studium na hipotetyczny lek, osoba odpowiedzialna za jej skład zaprojektowałaby pewien zakres składu chemicznego, by przetestować lek pod kątem jednorodności mieszania. Po określeniu, dzięki spektrometrii NIR, jak składniki mieszają się ze sobą, uzyskuje sie lepsze zrozumienie wyrobu i procesu. Nowy skład byłby następnie testowany pod kątem charakterystyki parametrów, takich jak rozpuszczalność i kruchość, a następnie wybrano by optymalny skład do produkcji. Jednorodność mieszaniny byłaby oceniona przy użyciu spektrometru NIR w procesie ciągłej weryfikacji.